Breve introducción al control farmacológico del dolor, mediante combinación de fármacos con diferente mecanismo de acción. Buscando una sinergia multimodal

El dolor es un DON del que nos ha dotado la naturaleza o la fisiología para alertarnos de que “algo no funciona”, actúa como uno de los mejores aliados como indicador de lesión o enfermedad. El dolor también puede ser difícilmente controlable (neuropático, crónico) y puede agravar una patología, en este caso lo consideraríamos como un gran enemigo.

La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como una desagradable experiencia sensitiva y emocional que se asocia a una lesión real o potencial de los tejidos. Dicha experiencia es siempre “subjetiva”, de tal modo que debemos admitir y creer que la intensidad del dolor es la que el paciente exprese.

El dolor y su gestión han sido prisioneros del mito, la irracionalidad, ignorancia y prejuicios culturales. Es por eso mismo que el control del dolor es el pasado, presente y futuro de las ciencias médicas.

El dolor neuropático precisa un apartado diferente. Hasta hace poco tiempo, el dolor era considerado como un síntoma. El estudio y dominio del dolor crónico y neuropático ha provocado que la OMS considere, en algunos casos, el dolor como una enfermedad en sí y no como un síntoma.

Actualmente, una de las prioridades sanitarias y sociales es un correcto tratamiento del dolor. El grado de confort del paciente se considera un buen indicador de la eficiencia y la calidad intrínseca de la atención sanitaria.

Existen múltiples fármacos para combatir el dolor. Cada uno tiene su mecanismo de acción. Algunos de ellos son parecidos, otros actúan por otras vías. En este escrito pretendo adentrar al lector en la necesidad, en muchas ocasiones, de combinar fármacos provocando sinergia multimodal para un control más eficaz de este dolor, aparte de intentar reducir los efectos no deseados que pueden causar(1)(2).

Hace años la OMS diseño una escalera para el control del dolor. Esta escalera ha ido sufriendo pequeñas modificaciones debido a la aparición de nuevos fármacos y sufrirá variaciones en el futuro gracias a nuevas dianas terapéuticas que se están investigando en la actualidad.

Ilustración del blog Anestesia, reanimación-Críticos, Dolor y Urgencias en la red

Algunos de los analgésicos utilizados en la actualidad (3)

• Aines (Actúan a nivel Sistema nervioso periférico y sistema nervioso central SNC sobre las prostaglandinas originadas en las ciclo-oxigenasas o COX1, COX
  • Paracetamol, Metamizol (sin capacidad antiinflamatoria)
  • Diclofenaco, Aceclofenaco, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno,…
• Opiáceos menores
  • Codeina, Tramadol
• Opiáceos mayores (Actúan a nivel SNC SNP y ganglios espinales sobre receptores opioides activando proteínas G que a la vez activan opioides endógenos. La morfina no atraviesa bien la membrana hematoencefálica, si no se administra intratecal actuará básicamente en ganglios espinales)
  • Agonistas: Morfina, Metadona, Fentanilo, Petidina, Oxicodona, Tapentadol
  • Antagonistas : Naloxona, Naltrexona
• Anestésicos locales (Actuan sobre canales de sodio, calcio y potasio)
  • Lidocaina ( se puede administrar tópicamente, inyectable, oral)
• Antidepresivos (Actuan en SNC sobre vías descendentes inhibiendo recaptación de serotonina i noradrenalina) para el control del dolor solo son validos los tricíclicos y los duales
  • Triptizol, venlafaxina, Duloxetina
• Antiepilépticos (Actuan en SNC, ganglios, sobre canales ionicos dependientes del voltaje)
  • Carbamazepina, Pregabalina, Gabapentina, lamotrigina
• Cannabinoides (actúan sobre receptores CB1, CB2; estos activan proteínas G que generan endocannabinoides) (4)
• Alfa adrenérgicos (Actuan a nivel del sistema nervioso simpático)
  • Clonidina
• Anestésicos generales (Actúan a nivel central inhibiendo receptores NMDA disminuyendo actividad glutaminérgica)
  • Ketamina
• Fármacos tópicos (actúan liberando las vesículas de sustancia P)
  • Capsaicina
• Toxina Botulínica (actúa sobre sistema nervioso simpático y sobre acetilcolina como descontracturante)
• Benzodiacepinas (Activan a nivel central neurotransmisores y receptores GABA realizando inhibición de señal neuronal)

Ante un dolor somático inflamatorio, el tratamiento inicial más efectivo es el uso de antiinflamatorios esteroideos o no esteroideos. Si este dolor no es controlable solo con estos fármacos, es necesario su combinación con otros con una farmacodinamia o mecanismo de acción diferente. Podrían ser opiáceos menores, mayores, anestésicos, etc.(5).

Nunca se incrementará la dosis terapéutica establecida del antiinflamatorio ni se combinaran entre sí, puesto que tienen techo analgésico y por mas cantidad que se administre, no vamos a conseguir más analgesia. Sí que existen estudios donde se demuestra que la combinación de Aines, en este caso diclofenaco con Vitamina B, aumenta su poder analgésico(6). Los opiáceos no tienen techo analgésico, por este motivo podemos combinar opiáceos entre ellos y subir dosis si es necesario(7). El inconveniente es su poder adictivo y toxico, revertible este último con un antagonista opiáceo como podría ser la Naloxona.

Cuando el dolor es neurológico no es necesario que exista proceso inflamatorio previo. Los fármacos de elección serian los que hasta hace poco se consideraban coadyuvantes(8) y que en la actualidad son fármacos de elección. Antiepilépticos para actuar sobre vías ascendentes de modulación del dolor combinados con inhibidores de la receptación de monoamidas en vías descendentes de modulación del dolor como serian los antidepresivos duales o tricíclicos(9)(10)(11). El tramadol y el paracetamol también actúan sobre estas vías descendentes. Si el dolor no es controlable mediante estos mecanismos, se pueden combinar opiáceos mayores, actuando en Sistema nervioso central, ganglios espinales y algo en sistema nervioso periférico.

Cuando el dolor es mixto, somático y neurológico, el ejemplo más explicito serian las lumbalgias acompañadas de ciatálgia, se puede actuar a nivel prostaglandinas con antiinflamatorios, ascendentes con antiepilépticos, descendentes con antidepresivos, modulación central con opiáceos, cannabinoides, etc, así como con relajantes musculares como seria la toxina botulínica o inhibidores de señal o actividad neuronal como podrían ser las benzodiacepinas.

Nuevos avances están encontrando respuesta antiálgica actuando sobre el sistema nervioso simpático con el uso de medicamentos alfa-adrenérgicos, como podría ser la clonidina (Antihipertensivo), efectiva para el síndrome doloroso regional complejo y como analgesia y sedación en pediatría (12)(13)(14), y el uso de la toxina botulínica(15), tanto por su acción de relajador muscular como en su vertiente simpaticominergica.

La combinación de fármacos también nos puede ser beneficiosa para evitar efectos tóxicos o no deseados de algunos medicamentos. Si se combina tramadol o codeína con ibuprofeno o con paracetamol se puede reducir las dosis de los dos fármacos, reduciendo sus efectos adversos. También se pueden combinar Aines clásicos con Acetaminofén.(16)(17)

No combinar nunca el tramadol a dosis terapéuticas altas con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS (antidepresivos como fluoxetina), puesto que podría provocar un síndrome serotoninérgico(18).

Caso aparte lo tenemos con los opiáceos mayores. Son fármacos muy adictivos, que actúan cuando se unen a su receptor. Básicamente son 3: Mu, delta y Kappa, el cuarto que era el sigma, algunos autores ya no lo consideran receptor opioide. Para evitar adicción uno de los métodos más eficaces es cambiar frecuentemente de fármaco, o asociar dos opiáceos a dosis más reducidas(19)(20).

Una vía de modulación aparte es la vía del glutamato, neurotransmisor implicado en dolor crónico junto a su receptor crónico NMDA. Los fármacos que actúan como inhibidores competitivos de los receptores NMDA (21)serian la ketamina, con demostrada efectividad para el control del dolor del miembro fantasma(22), la metadona y el tramadol.

La capsaicina(23)(24)(25) se podría combinar con todos los tratamientos sistémicos utilizados. Es un potente analgésico que actúa vaciando las vesículas de sustancia P o sustancia pro-inflamatoria y tiene poca absorción sistémica . El inconveniente principal de este tratamiento son los efectos adversos locales dérmicos, con un rubor y picor desagradables que invitan al paciente a cesar el tratamiento. Una solución a esto podría ser la combinación con crema anestésica de lidocaína(23) ,pero esta combinación tiene que valorarse cuidadosamente puesto que una gran zona de exposición con lidocaína tópica se ha demostrado que puede provocar hematohemoglobilemia(26) como indica con una alerta la AEMPS el 15 de julio del 2012. También existen los parches de lidocaína que podrían ser efectivos para tratamientos de cicatrices dolorosas(27).

Las nuevas dianas terapéuticas se centran en nuevos mecanismos de conducción y control del dolor sobre nuevas vías de conducción del dolor: células gliales, canales iónicos dependientes del voltaje , uso de conotoxinas, adiestramiento del cerebro con terapia psicológica, sistema cannabinoide …(28)(29)(30)(31)(32)(4)

Conclusiones:

Es preciso el uso combinado de fármacos para un mejor control del dolor y para reducir los efectos adversos que provocan algunos fármacos a altas dosis. Para realizar esta combinación o sinergismo es vital conocer el mecanismo de acción de cada uno, su farmacocinética , la patología o patologías del paciente ayudándonos de pruebas complementarias, básicamente de analíticas sanguíneas para prevenir posibles efectos no deseados debidos a la farmacocinética de los medicamentos utilizados(33).

Un apartado aparte, por su popularidad y fácil accesibilidad sin control facultativo le dedicaremos ,en otro escrito, al paracetamol (Acetaminofén en países anglosajones), que es de los fármacos más conocidos y utilizados en todo el mundo, sobretodo por sus propiedades analgésicas , antipiréticas y ¿Pocos efectos adversos?. Un medicamento que se utiliza ya desde los primeros meses de vida (como antipirético) pasando por estados de gestación, en todas las etapas del embarazo. En el estado español no está sujeto a prescripción médica y prácticamente todos los laboratorios farmacéuticos tienen un medicamento que lleva como principio activo el paracetamol con un nombre comercial distinto. Todo esto puede ocasionar y ocasiona una sobreexposición al fármaco con su consiguiente hepatotoxicidad (por encima de los 4-6 gramos diarios, o menos en pacientes hepáticos o consumidores fuertes de alcohol), dado que está presente prácticamente en todos los botiquines de la mayoría de los hogares, muchas veces con diferentes nombres comerciales.

Lluís Miquel Riu, professor dels estudis del grau en Podologia de la Fundació Universitària del Bages

REFERENCIAS BIBLIOGRÀFICAS

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